L’importance du régime alimentaire à vie

The Importance of Diet for Life (English below)

Ce texte est une traduction de l’article “The Importance of Diet for Life” paru dans le magazine “News & Views | 158e édition” et écrit par Suzanne Ford, diététiste (NSPKU) et par le Dr Ben Green, PhD., conseiller de recherche en affaires médicales (Nutricia).

Il existe de nombreuses demandes d'assistance téléphonique concernant le régime alimentaire pour la vie - cet article fournit quelques explications sur les connaissances actuelles au sujet de la phénylalanine et le cerveau en lien avec la phénylcétonurie (PCU).

Pourquoi le régime à vie n’était pas recommandé avant?

Pendant longtemps, de nombreux professionnels de la santé croyaient que le régime PCU pouvait être arrêté à partir de l’âge de 6 ans sans effets néfastes^1,2. Cette recommandation était motivée par la croyance que des taux élevés de phénylalanine ne sont toxiques pour le cerveau que pendant les périodes de croissance et de développement. Les premières études ne démontraient pas non plus d’effets néfastes lors de l’arrêt du régime PCU^3-5, mais ces conclusions reposaient sur des études portant sur un petit nombre de patients et sur des procédures scientifiques différentes, ainsi que sur des études ayant peu d’applications pratiques ou cliniques.

Pourquoi le régime à vie est-il maintenant recommandé?

On sait depuis longtemps que le développement d'une région du cerveau appelée cortex préfrontal et que la formation de myéline se poursuivent pendant l'adolescence et que ce processus n'est pas complété avant l'âge adulte. La littérature scientifique et de nombreux professionnels de la santé s’accordent à penser que le régime PCU doit être poursuivi à vie. Ce point de vue s'est encore renforcé avec la publication des directives européennes sur le diagnostic et la gestion de la PCU⁶, qui reposaient sur un nombre considérable de recherches.

Que se passe-t-il si vous ne suivez pas le régime à vie?

Les patients adultes qui ont arrêté le régime PCU ont des problèmes de fonctionnement exécutif, de traitement de l'information (temps de réaction, d'attention) et d'humeur (conscience de soi, anxiété, dépression et faible estime de soi) par rapport aux adultes qui ont poursuivi leur régime alimentaire à vie et aux adultes non PCU^7-11. Il est important de noter que ces complications ne sont pas immédiatement perceptibles et peuvent prendre un certain temps à se manifester (et les difficultés rencontrées peuvent être d'une gravité variable).

Que se passe-t-il dans le cerveau d’une personne PCU qui ne suit pas le régime?

Les effets négatifs de la toxicité de la phénylalanine sont complexes et loin d’être bien compris. Bien qu’un niveau élevé de phénylalanine soit assurément dommageable pour le cerveau, ses causes demeurent hypothétiques. Deux causes probables de ce déclin neurologique ont été identifiées: des modifications de la substance blanche et un dysfonctionnement du cortex préfrontal en raison de modifications des neurotransmetteurs.

Qu'est-ce que la substance blanche dans le cerveau?

La substance blanche représente plus de la moitié du cerveau humain et contient des fibres nerveuses (axones) qui sont des extensions de cellules nerveuses (neurones). Beaucoup de ces fibres nerveuses sont entourées d'un revêtement appelé myéline. La myéline, mélange de protéines et de matières grasses, donne sa couleur à la matière blanche et contribue à maintenir la vitesse et la transmission des impulsions électriques¹². L'augmentation des concentrations et des dommages à la structure de la substance blanche est très répandue dans la PCU, car environ 90% des patients présentent des anomalies¹³.

Qu'advient-il de la substance blanche avec la PCU?

La progression et la gravité des anomalies de la substance blanche sont influencées par l'âge (la situation empire dès l’âge de 20 ans), la conformité à la restriction de la phénylalanine et l'exposition prolongée à des taux élevés de phénylalanine¹⁴. On pense qu'une exposition prolongée à la phénylalanine augmentée bloque la formation de myéline¹³. Comme la myéline aide à la transmission des impulsions électriques, les perturbations du fonctionnement exécutif observées chez les patients atteints de PCU ne suivant pas le régime alimentaire confirment l'hypothèse selon laquelle les taux élevés de phénylalanine ont un impact sur la myélinisation. Fait intéressant, la recherche montre que ces changements cérébraux peuvent être inversés lorsque le régime PCU est repris avec une stricte conformité¹³. La durée de l'observation stricte du régime nécessaire pour réduire les anomalies de la substance blanche n'est pas connue, mais des études d'imagerie suggèrent qu’un minimum de deux mois de restriction stricte de la phénylalanine pourraient être nécessaires¹⁵.

Qu'en est-il de la théorie des neurotransmetteurs avec la PCU?

La toxicité de la phénylalanine est également associée à un dysfonctionnement du cortex préfrontal dû à des modifications des neurotransmetteurs (messagers chimiques dans le cerveau). En raison d'une absorption plus élevée de phénylalanine dans le cerveau¹⁶, des carences en tyrosine se produisent, ce qui diminue les concentrations atteignant le cerveau¹⁷. Comme la tyrosine est importante pour la production de neurotransmetteurs, on croit que de faibles niveaux de tyrosine entraînent des modifications des neurotransmetteurs et un dysfonctionnement du cortex préfrontal. En général, le cortex préfrontal aide à la prise de décision, aux fonctions exécutives et à la stabilité émotionnelle. Une fois de plus, le retour à un régime alimentaire restreint en phénylalanine entraîne des améliorations dans les trois domaines : fonctionnement exécutif, prise de décision et stabilité émotionnelle^18,19. Il a également été prouvé que la prise de substituts de protéines contenant de hauts niveaux d’acides aminés neutres (que tous les substituts de protéines contiennent) réduit l’absorption de phénylalanine dans le cerveau²⁰et améliore encore son fonctionnement²¹.

Comment cela affecte-t-il les personnes atteintes de PCU qui ne suivent plus de régime?

Malheureusement, le manque de conformité à la restriction de la phénylalanine tout au long de la vie est courant^22-24, en particulier chez les adolescents plus âgés et les populations adultes²⁵. Nous devons nous efforcer de respecter le droit de tous les patients en fournissant des conseils fondés sur des faits et en s'appuyant sur des preuves scientifiques solides pour que les patients puissent prendre des décisions éclairées. Étant donné les difficultés associées au rétablissement d'une restriction stricte de la phénylalanine et aux complications potentielles à long terme associées à l'arrêt du régime, il semble judicieux d'encourager la restriction à vie de la phénylalanine et la supplémentation en substituts de protéines.

Avec un retour à la restriction de la phénylalanine, on constate une amélioration des niveaux de substance blanche et de neurotransmetteur. De ce fait, des améliorations du fonctionnement exécutif, du traitement de l’information et des états d’humeur, ainsi qu’un rétablissement du contrôle métabolique et une prévention des carences nutritionnelles sont également visibles.

Comment les gens peuvent-ils revenir au régime PCU?

Les stratégies d'amélioration de l'observance alimentaire ne sont pas bien étudiées dans la PCU. Aucune méthode ne sera efficace pour tout le monde et une approche individualisée pour rétablir le régime alimentaire de la PCU est essentielle. Selon certaines découvertes préliminaires de travaux non publiés, une approche progressive peut s'avérer utile. Des recherches sont nécessaires pour aider à élaborer des stratégies efficaces dans le but de parvenir à une conformité permanente au régime et aux substituts de protéines. Un soutien est disponible pour les patients souhaitant poursuivre leur régime alimentaire à vie ou pour ceux qui cherchent à s’y conformer de nouveau. Outre une grande variété de substituts prescrits disponibles dans différentes présentations (liquides, poudres et tablettes), arômes et compositions, il existe des ressources et des informations utiles en ligne et dans les médias sociaux. Avec les professionnels de la santé, les sites Web, les outils et les applications pour téléphones intelligents peuvent aider les personnes à retrouver la maîtrise de leur métabolisme.

Tandis que de plus en plus de gens continuent à suivre la philosophie du régime à vie, les connaissances relatives à leurs expériences et à leurs résultats continueront d’augmenter, ce qui enrichira notre base de données et de preuves et nous aidera à combattre les effets néfastes de la phénylalanine au sein de la communauté PCU.

Références :

1. Horner FA, Streamer CW, Alejandrino LL, et al. Termination of dietary treatment of phenylketonuria. New England Journal of Medicine. 1962;266(2):79-81.

2. Vandeman PR. Termination of dietary treatment for phenylketonuria. American Journal of Diseases of Children. 1963;106(5):492-5.

3. Holtzman NA, Welcher DW, Mellits ED. Termination of restricted diet in children with phenylketonuria: a randomized controlled study. New England Journal of Medicine. 1975;293(22):1121-4.

4. Johnson CF. What is the best age to discontinue the low phenylalanine diet in phenylketonuria? A presentation of some contributory data. Clinical pediatrics. 1972;11(3):148-56.

5. Pueschel S, Yeatman S, Hum C. Discontinuing the phenylalamine-restricted diet in young children with PKY. Psychosocial aspects. Journal of the American Dietetic Association. 1977;70(5):506-9.

6. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017;12:162.

7. Channon S, Goodman G, Zlotowitz S, et al. Effects of dietary management of phenylketonuria on long-term cognitive outcome. Archives of Disease in Childhood. 2007;92(3):213-8.

8. Didycz B, Bik-Multanowski M. Blood phenylalanine instability strongly correlates with anxiety in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2018;14:80-2.

9. Moyle J, Fox A, Arthur M, et al. Meta-analysis of neuropsychological symptoms of adolescents and adults with PKU. Neuropsychology Review. 2007;17(2):91-101.

10. Romani C, Palermo L, MacDonald A, et al. The impact of phenylalanine levels on cognitive outcomes in adults with phenylketonuria: Effects across tasks and developmental stages. Neuropsychology. 2017;31(3):242.

11. ten Hoedt AE, de Sonneville LMJ, Francois B, et al. High phenylalanine levels directly affect mood and sustained attention in adults with phenylketonuria: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2011;34(1):165-71.

12. Dyer CA. Pathophysiology of phenylketonuria. Developmental Disabilities Research Reviews. 1999;5(2):104-12.

13. Anderson PJ, Leuzzi V. White matter pathology in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism. 2010;99:S3-S9.

14. Mastrangelo M, Chiarotti F, Berillo L, et al. The outcome of white matter abnormalities in early treated phenylketonuric patients: A retrospective longitudinal long-term study. Molecular Genetics and Metabolism.116(3):171-7.

15. Cleary MA, Walter JH, Wraith JE, et al. Magnetic resonance imaging in phenylketonuria: reversal of cerebral white matter change. The Journal of Pediatrics. 1995;127(2):251-5.

16. Smith QR, Momma S, Aoyagi M, et al. Kinetics of neutral amino acid transport across the blood‐brain barrier. Journal of Neurochemistry. 1987;49(5):1651-8.

17. Pardridge WM. Blood-Brain Barrier Carrier-Mediated Transport and Brain Metabolism of Amino Acids. Neurochemical Research. 1998;23(5):635-44.

18. Anwar M, Waddell B, O'riordan J. Neurological improvement following reinstitution of a low phenylalanine diet after 20 years in established pnenylketonuria. BMJ case reports. 2013;2013.

19. Daelman L, Sedel F, Tourbah A. Progressive neuropsychiatric manifestations of phenylketonuria in adulthood. Revue Neurologique. 2014;170(4):280-7.

20. Pietz J, Kreis R, Rupp A, et al. Large neutral amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria. The Journal of Clinical Investigation. 1999;103(8):1169-78.

21. Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, et al. The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: an MRS and neuropsychological study. Molecular Genetics and Metabolism. 2007;91(1):48-54.

22. Ahring K, Bélanger-Quintana A, Dokoupil K, et al. Blood phenylalanine control in phenylketonuria: a survey of 10 European centres. European Journal of Clinical Nutrition. 2011;65(2):275.

23. Jurecki E, Cederbaum S, Kopesky J, et al. Adherence to clinic recommendations among patients with phenylketonuria in the United States. Molecular Genetics and Metabolism. 2017;120(3):190-7.

24. MacDonald A, Gokmen-Ozel H, van Rijn M, et al. The reality of dietary compliance in the management of phenylketonuria. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2010;33(6):665-70.

25. Walter J, White F, Hall S, et al. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? The Lancet. 2002;360(9326):55-7.

Clé

COGNITION: Processus mentaux et pensée

FONCTIONS EXÉCUTIVES: Ensemble des processus nécessaires au contrôle cognitif du comportement. Les fonctions exécutives comprennent le contrôle de l'attention, la mémoire de travail, la flexibilité cognitive, le raisonnement et la résolution de problèmes.

MYÉLINE:Matériau composé de protéines et de graisses qui forme une couche protectrice (appelée gaine) autour de certains nerfs.

MYÉLINISATION:Processus de formation de myéline.

NEUROTRANSMETTEUR:Messager chimique qui transmet les signaux d'un neurone (cellule nerveuse) à un autre.

CORTEX PRÉFRONTAL: Zone du cerveau qui aide à la planification d'un comportement complexe, y compris la prise de décision et la stabilité émotionnelle.

SUBSTANCE BLANCHE: Tissu le plus pâle du cerveau et de la moelle épinière, constitué principalement de fibres nerveuses avec leurs gaines de myéline. La substance blanche affecte l'apprentissage et les fonctions cérébrales.

---

The Importance of Diet for Life

This text was published in the magazine “News & Views | Issue 158” and is written by Suzanne Ford, RD (NSPKU) and Dr Ben Green, PhD., Medical Affairs Research Advisor (Nutricia).

There are many helpline queries about diet for life – this article explains a little bit about what is now known about phenylalanine and the brain in PKU.

Why wasn’t diet for life recommended at the beginning?

For some time many healthcare professionals believed the PKU diet could be stopped from age 6 with no ill effects ^1,2. This was driven by the belief that high phenylalanine levels are only toxic to the brain during periods of growth and development. Some early studies also failed to show ill effects of stopping the PKU Diet ^3-5, yet these findings were based on studies of small patient numbers and different scientific procedures together with studies of little practical and/or clinical application.

Why is diet for life being recommended now?

It has long been known however, that development of an area in the brain called the prefrontal cortex and also myelin formation continues through adolescence and this is not complete until adulthood. There is now agreement in the scientific literature and amongst many healthcare professionals that the PKU diet should be continued for life. This viewpoint became stronger still with publication of the European guidelines for diagnosis and management of PKU⁶, which were based on a significant amount of research.

What happens if you don’t follow diet for Life?

Adult patients who have stopped the PKU diet experience poor executive functioning, information processing (reaction times, attention) and mood states (self-conscious, anxiety, depression and low self-esteem) compared with adults who have continued their PKU diet through life, and also non-PKU adults^7-11. It is important to note that these complications are not immediately noticeable and may take some time to show up (and there is ranging severity of the difficulties experienced).

What happens in the brain if you have PKU and you are not on diet?

The negative effects of phenylalanine toxicity are complex and far from being fully understood. Although raised phenylalanine is undoubtedly damaging to the brain, the causes for this remain hypothetical. Two likely ways in which this neurological decline happens have been identified – that is both white matter changes and also prefrontal cortex dysfunction due to neurotransmitter changes.

What is white matter in the brain?

White matter makes up over half the human brain and contains nerve fibres (axons), which are extensions of nerve cells (neurons). Many of these nerve fibres are surrounded by a covering called myelin. Myelin, a mixture of proteins and fats, gives the white matter its colour and acts to uphold the speed and transmission of electrical impulses¹². Increased concentrations and damage to the structure of white matter is highly prevalent in PKU with an estimated 90% of patients experiencing abnormalities¹³.

What happens to white matter in PKU off and on diet?

The progression and severity of white matter abnormalities is influenced by age (it worsens from 20 years on), compliance to phenylalanine restriction, and long-term exposure to raised phenylalanine levels14 . It is thought that long-term exposure to raised phenylalanine stops the formation of myelin13 . As myelin helps in the transmission of electrical impulses, the disturbances in executive functioning seen in off diet PKU patients, supports the theory that raised phenylalanine levels influence myelinisation. Interestingly, research shows that these brain changes can be reversed when the PKU diet is restarted with strict compliance¹³. The duration of strict compliance needed to reduce white matter abnormalities is not known, but evidence from imaging studies suggests 2 months of strict phenylalanine restriction may be needed as a minimum15 .

What about the neurotransmitter theory in PKU?

Phenylalanine toxicity is also associated with prefrontal cortex dysfunction due to neurotransmitter (chemical messengers in the brain) changes. Due to higher uptake of phenylalanine into the brain¹⁶, deficiencies in tyrosine occur, with low levels reaching the brain¹⁷. As tyrosine is important for neurotransmitter production, low levels of tyrosine are thought to lead to neurotransmitter changes and prefrontal cortex dysfunction. In general, the prefrontal cortex helps in decision making, executive functions and emotional stability. Again, returning to a phenylalanine restricted diet results in improvements in all three areas: executive functioning, decision making and emotional stability^18,19. There is also evidence that taking protein substitutes containing high levels of large neutral amino acids (which all protein substitutes contain) reduces the uptake of phenylalanine in to the brain²⁰and further improves functioning²¹.

How does this affect people who have PKU and are off diet?

Unfortunately, poor compliance with life-long phenylalanine restriction is common^22-24, especially in older adolescents and adult populations²⁵. We must strive to fulfil the right of all patients by providing evidence-based advice supported by robust scientific evidence so patients can make informed decisions. Given the difficulties associated with restarting strict phenylalanine restriction, and the potential long-term complications associated with stopping diet, it seems wise to encourage life-long phenylalanine restriction and supplementation with protein substitutes.

With a return to phenylalanine restriction, improvements in white matter and neurotransmitter levels are seen. With this, improvements in executive functioning, information processing and mood states together with restored metabolic control and avoidance of nutritional deficiencies are also seen.

How can people go back onto the PKU diet?

Strategies for improving dietary compliance are not well studied in PKU. No one method will be effective for everyone and an individualised approach to reinstating the PKU diet is essential. An early finding from unpublished work is beginning to suggest that a stepwise approach may prove helpful. Research is needed to help build effective strategies with the aim of achieving life-long dietary and protein substitute compliance. For patients wishing to continue the diet for life or those looking to regain compliance, support is available. Alongside a wide variety of prescribable substitutes that are available in many different presentations (liquids, powders, and tablets) flavours and compositions, there are useful resources and information online and via social media. Together with healthcare professionals, websites, tools and smartphone “apps” can help people regain metabolic control.

As more people continue to follow the ‘Diet for Life’ philosophy our knowledge of their experiences and outcomes will continue to grow, adding to our knowledge and evidence base, and this will help us combat the ill effects of phenylalanine within the PKU community.

References :

1. Horner FA, Streamer CW, Alejandrino LL, et al. Termination of dietary treatment of phenylketonuria. New England Journal of Medicine. 1962;266(2):79-81.

2. Vandeman PR. Termination of dietary treatment for phenylketonuria. American Journal of Diseases of Children. 1963;106(5):492-5.

3. Holtzman NA, Welcher DW, Mellits ED. Termination of restricted diet in children with phenylketonuria: a randomized controlled study. New England Journal of Medicine. 1975;293(22):1121-4.

4. Johnson CF. What is the best age to discontinue the low phenylalanine diet in phenylketonuria? A presentation of some contributory data. Clinical pediatrics. 1972;11(3):148-56.

5. Pueschel S, Yeatman S, Hum C. Discontinuing the phenylalamine-restricted diet in young children with PKY . Psychosocial aspects. Journal of the American Dietetic Association. 1977;70(5):506-9.

6. van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, et al. The complete European guidelines on phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017;12:162.

7. Channon S, Goodman G, Zlotowitz S, et al. Effects of dietary management of phenylketonuria on long-term cognitive outcome. Archives of Disease in Childhood. 2007;92(3):213-8.

8. Didycz B, Bik-Multanowski M. Blood phenylalanine instability strongly correlates with anxiety in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2018;14:80-2.

9. Moyle J, Fox A, Arthur M, et al. Meta-analysis of neuropsychological symptoms of adolescents and adults with PKU. Neuropsychology Review. 2007;17(2):91-101.

10. Romani C, Palermo L, MacDonald A, et al. The impact of phenylalanine levels on cognitive outcomes in adults with phenylketonuria: Effects across tasks and developmental stages. Neuropsychology. 2017;31(3):242.

11. ten Hoedt AE, de Sonneville LMJ, Francois B, et al. High phenylalanine levels directly affect mood and sustained attention in adults with phenylketonuria: a randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2011;34(1):165-71.

12. Dyer CA. Pathophysiology of phenylketonuria. Developmental Disabilities Research Reviews. 1999;5(2):104-12.

13. Anderson PJ, Leuzzi V. White matter pathology in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism. 2010;99:S3-S9.

14. Mastrangelo M, Chiarotti F, Berillo L, et al. The outcome of white matter abnormalities in early treated phenylketonuric patients: A retrospective longitudinal long-term study. Molecular Genetics and Metabolism.116(3):171-7.

15. Cleary MA, Walter JH, Wraith JE, et al. Magnetic resonance imaging in phenylketonuria: reversal of cerebral white matter change. The Journal of Pediatrics. 1995;127(2):251-5.

16. Smith QR, Momma S, Aoyagi M, et al. Kinetics of neutral amino acid transport across the blood‐brain barrier. Journal of Neurochemistry. 1987;49(5):1651-8.

17. Pardridge WM. Blood-Brain Barrier Carrier-Mediated Transport and Brain Metabolism of Amino Acids. Neurochemical Research. 1998;23(5):635-44.

18. Anwar M, Waddell B, O'riordan J. Neurological improvement following reinstitution of a low phenylalanine diet after 20 years in established pnenylketonuria . BMJ case reports. 2013;2013.

19. Daelman L, Sedel F, Tourbah A. Progressive neuropsychiatric manifestations of phenylketonuria in adulthood. Revue Neurologique. 2014;170(4):280-7.

20. Pietz J, Kreis R, Rupp A, et al. Large neutral amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in patients with phenylketonuria. The Journal of Clinical Investigation. 1999;103(8):1169-78.

21. Schindeler S, Ghosh-Jerath S, Thompson S, et al. The effects of large neutral amino acid supplements in PKU: an MRS and neuropsychological study. Molecular Genetics and Metabolism. 2007;91(1):48-54.

22. Ahring K, Bélanger-Quintana A, Dokoupil K, et al. Blood phenylalanine control in phenylketonuria: a survey of 10 European centres. European Journal of Clinical Nutrition. 2011;65(2):275.

23. Jurecki E, Cederbaum S, Kopesky J, et al. Adherence to clinic recommendations among patients with phenylketonuria in the United States. Molecular Genetics and Metabolism. 2017;120(3):190-7.

24. MacDonald A, Gokmen-Ozel H, van Rijn M, et al. The reality of dietary compliance in the management of phenylketonuria. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2010;33(6):665-70.

25. Walter J, White F, Hall S, et al. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? The Lancet. 2002;360(9326):55-7.

Key

COGNITION: mental processes and thinking.

EXECUTIVE FUNCTIONS: A set of processes that are necessary for the cognitive control of behaviour. Executive functions include attentional control, working memory, and cognitive flexibility, reasoning and problem solving.

MYELIN: A material made of protein and fats mixed which forms a protective layer (known as a sheath) around some particular nerves.

MYELINISATION: Process of myelin formation.

NEUROTRANSMITTER: A chemical messenger which transmits signals from one neuron (nerve cell) to another.

PREFRONTAL CORTEX: An area of the brain that helps in planning complex behaviour including decision making and emotional stability.

WHITE MATTER: The paler tissue of the brain and spinal cord, consisting mainly of nerve fibres with their myelin sheaths. White matter affects learning and brain functions.